Денге и тяжелая денге

Основные факты

Денге – вирусная инфекция, передаваемая человеками при укусах инфицированных комаров. Основными переносчиками болезни являются комары Aedes aegypti, реже Ae. albopictus.

Возбудителем инфекции является вирус денге (DENV). Существует четыре серотипа DENV, в связи с чем заразиться денге можно четыре раза.

Хотя многие инфекции, вызванные DENV, протекают в легкой форме, вирус может вызывать острое гриппоподобное заболевание. Иногда может развиваться потенциально смертельное осложнение, называемое тяжелой денге.

Специального лечения денге/тяжелой денге не существует. Ранее выявление прогрессирования тяжелой денге и оказание надлежащей медицинской помощи позволяет снизить показатели смертности от заболевания до уровня ниже 1%.

Денге распространена в районах с тропическим и субтропическим климатом по всему миру, главным образом в городских районах и пригородах.

Глобальная заболеваемость денге резко растет, и в настоящее время риск заболевания угрожает примерно половине мирового населения. Хотя численность случаев заражения оценивается на уровне 100–400 млн ежегодно, более 80% случаев, как правило, протекает легко или бессимптомно.

Успех профилактики и лечения денге зависит от эффективности мер по борьбе с переносчиками. Повышению качества мер по борьбе с переносчиками может способствовать регулярное участие в них населения.

Общая информация

Денге – вирусная болезнь, передаваемая комарами и в последние годы быстро распространяющаяся во всех регионах ВОЗ. Переносчиками вируса денге являются женские особи комаров, в основном вида Aedes aegypti и в меньшей степени – Ae. albopictus. Эти комары являются также переносчиками вирусов чикунгуньи, желтой лихорадки и Зика. Денге широко распространена в тропиках, при этом риск заражения в различных местах варьируется в зависимости от особенностей климата, а также социальных и экологических факторов.

Денге вызывает широкий спектр клинических проявлений. У зараженных людей они могут варьироваться от субклинических проявлений (люди могут не подозревать о заражении) до тяжелых гриппоподобных симптомов. У некоторых пациентов, хотя и не так часто, развивается тяжелая денге, которая может проявляться в виде ряда осложнений, обусловленных сильным кровотечением, поражением органов и/или выходом плазмы из кровеносного русла. При отсутствии надлежащего лечения тяжелая денге чаще приводит к летальному исходу. Тяжелая денге была впервые идентифицирована в 1950-х гг. во время эпидемий денге на Филиппинах и в Таиланде. В настоящее время тяжелая денге распространена в большинстве азиатских и латиноамериканских стран и является одной из ведущих причин госпитализации и смерти детей в этих регионах.

Возбудителем денге является вирус семейства Flaviviridae; существует четыре разных, но тесно связанных между собой серотипа вируса, вызывающих денге (DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4). Предполагается, что после перенесенной инфекции у человека вырабатывается пожизненный иммунитет к конкретному серотипу. Однако перекрестный иммунитет к другим серотипам после выздоровления бывает лишь частичным и временным. Последующие эпизоды заражения (вторичное инфицирование) другими серотипами повышают риск развития тяжелой денге.

Для денге характерны четкие эпидемиологические особенности, связанные с четырьмя серотипами вируса. Различные серотипы могут одновременно циркулировать в пределах одного и того же региона, а в действительности многие страны являются гиперэндемичными по всем четырем серотипам. Последствия денге для здоровья детей, а также для мировой и национальной экономики не могут не вызывать тревогу. DENV часто переносится из одного места в другое зараженными лицами в ходе поездок; присутствие потенциальных переносчиков в районах прибытия таких лиц создает предпосылки для местной передачи инфекции.

Глобальное бремя болезни

За последние десятилетия заболеваемость денге в мире резко возросла. У подавляющего большинства зараженных инфекция протекает бессимптомно или в легкой форме и без обращения за медицинской помощью, и поэтому реально происходящие случаи заболевания регистрируются не в полной мере. Кроме того, часто денге принимают за другие лихорадочные заболевания [1].

По данным одной модели, ежегодно происходит 390 млн случаев инфицирования вирусом денге (95%-ный доверительный интервал составляет 284–528 млн), из которых 96 млн (67–136 млн) проявляются клинически (с любой степенью тяжести заболевания) [2]. Согласно данным другого исследования по вопросу о распространенности денге, риску инфицирования вирусами денге подвергаются 3,9 млн человек. Несмотря на то что риск инфицирования существует в 129 странах [3], 70% фактического бремени болезни приходится на Азию [2].

За последние два десятилетия численность случаев денге, о которых получает уведомления ВОЗ, возросла более чем в восемь раз – с 505 430 случаев в 2000 г. до более чем 2,4 млн в 2010 г. и 5,2 млн в 2019 г. Число зарегистрированных случаев смерти за период с 2000 по 2015 г. выросло с 960 до 4032; смертность в основном приходится на более молодые возрастные группы. В 2020–2021 гг. общая численность случаев заболевания, а также регистрируемых случаев смерти, по всей видимости, снизилась. Вместе с тем имеющиеся данные пока имеют неполный характер, а в некоторых странах пандемия COVID-19 могла препятствовать регистрации случаев.

Преобладающая общая тенденция к росту заболеваемости в последние два десятилетия отчасти объясняется изменением национальных методик регистрации случаев и представления отчетности по денге министерствам здравоохранения и ВОЗ. Но это также свидетельствует и о том, что правительства признают бремя денге и, следовательно, важность представления отчетности в отношении этого бремени.

Распространение и вспышки болезни

До 1970 г. эпидемии тяжелой денге происходили лишь в девяти странах. В настоящее время болезнь является эндемической более чем в 100 странах регионов Африки, Америки, Восточного Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Наиболее затронуты регионы стран Америки, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана, причем на Азию приходится около 70% глобального бремени болезни.

Распространение болезни в новые районы, в том числе на территории Европы, сопровождается не только ростом числа заболевших, но и стремительными вспышками. Угроза вспышек денге в Европе возникла в последние годы; в 2010 г. была впервые зарегистрирована передача инфекции на местном уровне во Франции и Хорватии, а еще в трех европейских странах были выявлены завозные случаи заболевания. В 2012 г. в ходе вспышки денге на острове Мадейра, Португалия, было инфицировано более 2000 человек, при этом в континентальной части Португалии и десяти других странах Европы выявлялись завозные случаи. В настоящее время в некоторых европейских странах почти ежегодно происходят автохтонные случаи заболевания.

Наибольшая численность зарегистрированных в мире случаев денге пришлась на 2019 г. Болезнь затронула все регионы, при этом передача денге была впервые выявлена в Афганистане.

Только в Регионе стран Америке было зарегистрировано 3,1 млн случаев, из которых более 25 000 были отнесены к тяжелым. Несмотря на тревожные показатели заболеваемости, связанная с денге смертность была ниже, чем в предыдущий год.

Значительное число случаев денге было зарегистрировано в странах Азии: Бангладеш (101 000), Малайзии (131 000), Филиппинах (420 000) и Вьетнаме (320 000).

В 2020 г. денге была ввезена в несколько новых стран, а в таких странах, как Бангладеш, Бразилия, Индия, Индонезия, Йемен, Мавритания, Мальдивские Острова, Майотта (Франция), Непал, Острова Кука, Сингапур, Судан, Таиланд, Тимор-Лешти, Шри-Ланка и Эквадор, произошел рост числа заболевших. В 2021 г. распространение денге продолжилось в Бразилии, Индии, Вьетнаме, на Филиппинах, Островах Кука, в Колумбии, на Фиджи, в Кении, Парагвае, Перу и на острове Реюньон.

Пандемия COVID-19 создает чрезвычайно тяжелую нагрузку на системы здравоохранения и управления во всем мире. ВОЗ подчеркивает важность продолжения усилий по профилактике, выявлению и лечению таких трансмиссивных заболеваний, как денге и другие арбовирусные инфекции, на фоне пандемии с учетом роста числа случаев и той, и другой группы заболеваний, в наибольшей степени угрожающих городскому населению. Совокупное воздействие эпидемий COVID-19 и денге может иметь катастрофические последствия для подверженных риску групп населения.

Передача инфекции

Передача при укусах комаров

Вирус передается человеку, когда его кусает инфицированная самка комара, в основном Aedes aegypti. Другие виды из рода Aedes могут также быть переносчиками инфекции, но в меньшей степени, чем Aedes aegypti.

Вирус попадает в организм комара, когда комар кусает зараженного DENV человека, после чего размножается в среднем кишечнике комара, а затем распространяется во вторичные ткани, включая слюнные железы. Период времени с момента попадания вируса в организм комара до его фактической передачи новому хозяину называется внешним инкубационным периодом (ВИП). При температуре окружающей среды в пределах 25–28°C ВИП составляет около 8–12 дней [4–6]. На длительность внешнего инкубационного периода влияет не только температура окружающей среды; время, необходимое комару для передачи вируса, может также меняться под воздействием ряда других факторов, таких как диапазон суточных температурных колебаний [7, 8], генотип вируса [9] и начальная концентрация вируса [10]. После инфицирования комар способен передавать вирус в течение всей оставшейся жизни.

Передача инфекции от человека комару

Комары могут инфицироваться от людей, зараженных DENV. Ими могут быть лица с симптоматической инфекцией денге, лица, у которых пока еще нет симптоматической инфекции (предсимптомные пациенты), а также лица, у которых нет никаких признаков болезни (бессимптомные пациенты) [11].

Передача вируса от человека комару возможна в период от двух дней перед появлением симптомов заболевания у человека [5, 11] до истечения двух дней после окончания лихорадки [12].

Риск инфицирования комара находится в положительной корреляции с высоким уровнем виремии и высокой температурой у пациента; и наоборот, высокие уровни DENV-специфических антител связаны со сниженным риском инфицирования комара (Nguyen et al 2013 PNAS). Большинство людей остаются заразными в течение примерно четырех–пяти дней, но виремия может длиться до 12 дней [13].

Передача от матери ребенку

Основными переносчиками DENV среди людей являются комары. Вместе с тем имеются фактические данные, свидетельствующие о возможной передаче инфекции от матери (от беременной женщины ее ребенку). Показатели вертикальной передачи инфекции представляются низкими, но при этом ее риск, по-видимому, связан с тем, на каком сроке беременности происходит инфицирование денге [14–17]. Дети матерей, инфицированных DENV во время беременности, могут страдать недоношенностью, низкой массой тела при рождении и дистресс-синдромом плода [18].

Другие пути передачи

Зарегистрированы редкие случаи передачи вируса с продуктами крови, при донорстве органов и переливании крови. Также отмечаются случаи трансовариальной передачи вируса в популяциях комаров.

Переносчики инфекции в окружающей среде

Основными переносчиками DENV считаются комары Aedes aegypti. Они могут размножаться в естественных резервуарах, таких как дупла деревьев и растения семейства бромелиевые, но к настоящему времени хорошо приспособились к городской среде и размножаются в основном в искусственных емкостях, таких как ведра, керамические горшки, бесхозные контейнеры и изношенные автомобильные шины, люки ливневой канализации и т. д., в результате чего риск денге широко распространился в густонаселенных городских районах. Ae. aegypti питаются в дневное время суток; пиковое время их укусов приходится на раннее утро и вечер перед закатом [19]. За каждый период питания самка Ae. Aegypti кусает большое число людей, в результате чего возникают очаги групповой заболеваемости [20]. Яйца, отложенные самкой, могут сохранять жизнеспособность в сухой среде в течение нескольких месяцев, а при контакте с водой из них вылупляются личинки.

Aedes albopictus, второй по значимости переносчик денге, распространился более чем в 32 штатах США и более чем в 25 стран Европейского региона во многом в результате международной торговли изношенными шинами (которые являются средой размножения) и другими товарами (например, декоративным бамбуком). Он предпочитает размножаться вблизи густой растительности, в том числе культурных посевов, подвергая повышенному риску заражения сельскохозяйственных рабочих, в частности на плантациях каучуконосов и масличных пальм, но также формирует многочисленные популяции в городских районах. Ae. Albopictus легко адаптируется к новым условиям. Его географическое распространение в значительной степени обусловлено способностью переносить более низкие температуры как на стадии яйца, так и в качестве взрослой особи [21, 22]. Как и Ae. aegypti, Ae. albopictus питается днем и является основным переносчиком DENV в ограниченном числе вспышек – там, где Aedes aegypti либо не присутствует, либо присутствует в малых количествах [23, 24].

Характеристики заболевания (признаки и симптомы)

Хотя в большинстве случаев денге протекает бессимптомно или сопровождается легкими симптомами, она может проявляться в виде тяжелой гриппоподобной болезни, которая поражает детей грудного и младшего возраста и взрослых людей, но редко приводит к смерти. Симптомы обычно длятся 2–7 дней после инкубационного периода, продолжающегося четыре – десять дней после укуса инфицированного комара [25]. Всемирная организация здравоохранения различает две основные категории болезни: денге (с признаками осложнений/без них) и тяжелая денге. Классификация на подкатегории «денге с признаками осложнений» и «денге без признаков осложнений» призвана помочь медицинским работникам в сортировке госпитализируемых пациентов, обеспечении тщательного наблюдения и сведении к минимуму риска развития более тяжелой денге [25].

Денге

Подозрения на денге должны возникать, когда высокая температура (40°C/104°F) на лихорадочной стадии (2–7 дней) сопровождается двумя из следующих симптомов:

сильная головная боль;

боль в глазах;

мышечные и суставные боли;

тошнота;

рвота;

опухшие железы;

сыпь.

Тяжелая денге

Через 3–7 дней после начала болезни у пациента обычно начинается так называемая критическая стадия. В течение критической стадии, продолжающейся 24–48 часов, у небольшой доли пациентов может наблюдаться внезапное ухудшение симптоматики. Именно в это время, когда температура снижается (ниже 38°C/100°F), у пациента могут появляться признаки осложнений, связанные с тяжелой денге. Тяжелая денге – осложнение, которое может привести к летальному исходу вследствие выхода плазмы из кровеносного русла, накопления жидкости, дыхательной недостаточности, сильного кровотечения или поражения органов.

Признаки осложнений, на которые должен обращать внимание врач, включают следующие:

сильные боли в области живота;

постоянная рвота;

учащенное дыхание;

кровоточивость десен или носовое кровотечение;

слабость;

возбужденное состояние;

увеличение печени;

кровь в рвоте или стуле.

За пациентами, у которых на критической стадии появляются вышеуказанные симптомы, должно быть на протяжении последующих 24–48 часов установлено пристальное наблюдение, позволяющее оказывать им надлежащую медицинскую помощь во избежание осложнений и риска смерти. Оно должно продолжаться и на стадии выздоровления.

Диагностика

Для диагностики инфекции, вызванной DENV, могут использоваться несколько методов. Применение различных диагностических методов может быть более или менее целесообразным в зависимости от времени обращения пациента. Образцы биоматериала пациентов, полученные в течение первой недели заболевания, должны исследоваться обоими методами, указанными ниже.

Методы, предусматривающие выделение изолятов вируса

Вирус может быть изолирован из крови в течение первых нескольких дней инфицирования. Существуют разные методы, основанные на полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), которая считается «золотым стандартом» диагностики. Такие методы, однако, требуют специального оборудования и технической подготовки персонала, осуществляющего тестирование.

Вирус может быть также выявлен путем тестирования на вирусный белок, называемый NS1. Для этого имеются промышленно производимые диагностические экспресс-тесты, которые позволяют получить результат всего лишь примерно через 20 минут без каких-либо специальных лабораторных методик или оборудования.

Серологические методы

Серологические методы, в частности иммуноферментный анализ (ИФА), могут подтвердить наличие перенесенной недавно или в прошлом инфекции с выявлением антител к денге. Антитела IgM обнаруживаются примерно через одну неделю после инфицирования могут быть выявлены на протяжении примерно трех месяцев. Присутствие IgM свидетельствует о недавно перенесенной инфекции, вызванной DENV. Антитела IgG формируются в течение более долгого времени и остаются в организме на годы. Присутствие IgG свидетельствует об инфекции, перенесенной в прошлом.

Лечение

Специального лечения лихорадки денге нет. При заболевании необходимо соблюдать покой и питьевой режим и обратиться за медицинской помощью. В зависимости от клинических проявлений и других обстоятельств пациент может быть отпущен домой, направлен на лечение в больницу или признан нуждающимся в неотложной помощи или экстренном переводе в другое медицинское учреждение[25].

Для устранения мышечных и других болей, а также для снижения температуры может проводиться поддерживающая терапия, в частности жаропонижающими и обезболивающими средствами.

Наилучшими средствами для облегчения таких симптомов являются ацетаминофен или парацетамол.

Следует избегать приема НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов), таких как ибупрофен и аспирин. Эти противовоспалительные препараты действуют путем разжижения крови, а при заболевании, сопряженном с риском кровоизлияния, антикоагулянты могут усугублять неблагоприятный прогноз.

В случаях тяжелой денге медицинская помощь врачей и медицинских сестер, имеющих опыт в области проявлений и развития болезни, в большинстве стран может способствовать спасению жизни и снижению показателей смертности до уровня менее 1%.

Вакцинация против денге

Первая вакцина против денге Dengvaxia® (CYD-TDV), разработанная компанией Sanofi Pasteur, была лицензирована в декабре 2015 г. и уже зарегистрирована регулирующими органами примерно 20 стран. В ноябре 2017 г. были выпущены результаты дополнительного анализа, имевшего целью ретроспективное определение серологического статуса лиц в момент их вакцинации. В ходе анализа было показано, что подгруппа участников исследования, предположительно имевших серонегативный статус в момент первой вакцинации, подвергалась повышенному риску более тяжелой формы денге и госпитализации в результате этой болезни по сравнению с невакцинированными участниками. В этой связи вакцина CYD-TDV предназначается для применения среди людей в возрасте от девяти до 45 лет, проживающих в эндемичных районах и имеющих в анамнезе как минимум один эпизод инфицирования вирусом денге. В настоящее время на стадии изучения находится еще несколько вакцин-кандидатов против денге.

Позиция ВОЗ по вакцине CYD-TDV[26]

Как отмечается в документе с изложением позиции ВОЗ по вакцине Dengvaxia (сентябрь 2018 г.) [26], в ходе клинических испытаний живая ослабленная вакцина против денге CYD-TDV продемонстрировала эффективность и безопасность в отношении лиц, которые ранее перенесли инфекцию денге (серопозитивные лица). Рекомендуемой стратегией для стран, рассматривающих возможность вакцинации в рамках программы по борьбе с денге, является проведение предвакцинального скрининга. В соответствии с этой стратегией вакцинации подлежат только лица с доказанной инфекцией денге в анамнезе (на основе теста на антитела или лабораторной документации, подтверждающей факт инфицирования денге в прошлом). Решение о внедрении стратегии предвакцинального скрининга следует принимать, тщательно оценив ситуацию в стране, в том числе чувствительность и специфичность имеющихся тестов, а также местные приоритеты, эпидемиологическую картину денге, страновые показатели госпитализации по поводу с денге и экономическую доступность как CYD-TDV, так и скрининговых тестов.

Вакцинацию следует рассматривать в рамках комплексной стратегии профилактики денге и борьбы с ней. Она не отменяет необходимости постоянно принимать другие меры профилактики заболеваний, в частности вести правильно организованную и целенаправленную борьбу с переносчиками инфекции. Людям, у которых возникают симптомы, напоминающие денге, следует незамедлительно обращаться за медицинской помощью независимо от того, прошли они вакцинацию или нет.

Факторы риска

Риск развития тяжелой денге повышается при наличии в анамнезе ранее перенесенной инфекции DENV.

Урбанизация (особенно стихийная) способствует передаче денге посредством целого ряда социальных и экологических факторов, таких как плотность и мобильность населения, доступность надежных источников водоснабжения, методы хранения запасов воды и т. д.

Риск распространения денге на местном уровне также зависит от уровня знаний населения о денге и соответствующих установок и моделей поведения, а также от реализации плановых мероприятий по борьбе с переносчиками в конкретном населенном пункте.

Впоследствии по мере изменения климата в тропических и субтропических районах, а также возможной адаптации переносчиков к новым экологическим и климатическим условиям масштаб и география рисков, связанных с заболеванием, могут меняться.

Профилактика денге борьба с ней

Пациентам с установленной денге следует избегать дальнейших укусов комаров в течение первой недели болезни. В это время вирус может циркулировать в крови, и пациент может передать вирус другим неинфицированным комарам, которые, в свою очередь, могут заражать других людей.

Одним из важнейших факторов риска заражения денге и другими инфекциями является близость мест размножения комаров к местам обитания человека. В настоящее время основным способом сдерживания или предотвращения передачи вируса денге является борьба с переносящими его комарами. Это достигается с помощью следующих мер:

предотвращение размножения комаров:

предотвращение доступа комаров к местам для откладки яиц путем обустройства и модификации объектов окружающей среды;

надлежащая утилизация твердых отходов и уничтожение создаваемых человеком объектов, которые могут удерживать воду и служить средой обитания комаров;

хранение запасов воды в закрытых емкостях внутри помещений и еженедельное опорожнение и мытье емкостей;

обработка уличных емкостей для хранения воды подходящими инсектицидами;

индивидуальная защита от укусов комаров:

использование индивидуальных бытовых средств защиты, таких как оконные противомоскитные сетки, репелленты, спирали и испарители. Эти меры необходимо принимать в дневное время как внутри дома, так и за его пределами (например, на работе/в школе), поскольку комары, являющиеся основными переносчиками инфекции, кусают в течение всего дня;

ношение одежды, которая максимально закрывает кожу, защищая ее от укусов комаров;

работа с населением:

информирование населения о рисках, связанных с заболеваниями, переносимыми комарами;

взаимодействие с общественностью для более активного и целенаправленного вовлечения населения в планомерную борьбу с переносчиками инфекции;

активное наблюдение за комарами и вирусом:

для определения эффективности мероприятий по борьбе с переносчиками инфекции необходимо проводить активный мониторинг и наблюдение за их видовым обилием и составом;

следует осуществлять перспективный мониторинг распространенности вируса среди популяций комаров на основе активного скрининга индикаторных коллекций комаров;

наблюдение за переносчиками может осуществляться в рамках клинического наблюдения за здоровьем населения и контроля за состоянием окружающей среды.

Кроме того, многие группы международных партнеров продолжают проводить исследования в целях поиска новых инструментов и новаторских стратегий, которые будут способствовать глобальным усилиям по прекращению передачи денге. ВОЗ поощряет комплексное применение различных подходов к борьбе с переносчиками болезней для обеспечения непрерывности и эффективности локально адаптированных мер по борьбе с переносчиками болезней.

(по данным официального интернет-сайта ВОЗ - http://www.who.int).